29 Febbraio 2020,Giornata delle malattie rare e dei tumori rari. Luci e ombre nei sarcomi:spunti di riflessione di Ornella Gonzato

28 febbraio 2020

Passi in avanti ma ancora tante sfide aperte per i pazienti con sarcoma; luci e ombre di uno scenario che evidenzia tutta la necessità di collaborazioni sempre più strette tra tutti coloro che sono coinvolti- pazienti, organizzazioni di pazienti, ricercatori, clinici, industria, istituzioni- ma anche di collaborazioni senza confini geografici.I sarcomi sono tumori del tessuto connettivo (tessuti di sostegno del corpo) che possono originare in qualsiasi parte del corpo e colpire ogni fascia d’età, dai bambini e adolescenti (principalmente sarcomi dell’osso) agli adulti (principalmente sarcomi dei tessuti molli- STS). Fino al 30% dei pazienti presenta una ricaduta locale di malattia (recidiva) e fino al 50% sviluppa metastasi, solitamente ai polmoni. La sopravvivenza a 5 anni varia dal 55% al 65%, secondo il tipo di sarcoma e dello stadio di malattia. I sarcomi hanno due caratteristiche: sono tumori rari (incidenza< 5 casi/100.000 abitanti/anno) e ultra rari e sono etrerogenei, ovvero comprendono circa 100 differenti sottotipi.Negli ultimi anni, l’utilizzo di nuove tecnologie - quali la NGS (Next Generation Sequencing)- ha portato ad approfondire la conoscenza sulla loro complessità biologica, a livello genetico e molecolare, ridefinendone oggi l’identità attraverso la nuova “Classificazione patologica 2020”, muovendo da una conoscenza fondata sulla morfologia (approccio istologico) a una che ha incluso l’immunoistochimica e la genetica molecolare.  Perché questa nuova classificazione è importante? Perché rappresenta la base per una diagnosi sempre più accurata, elemento questo fondamentale per la decisione del trattamento terapeutico più appropriato, andando a selezionare i pazienti che potrebbero averne maggior beneficio oltre a predire con maggior attendibilità la loro prognosi. Affinare la classificazione su base molecolare, introducendo nuovi sottotipi di sarcoma, solleva tuttavia anche nuovi quesiti, a partire dalla definizione stessa della malattia. In altri termini, la scoperta di alterazioni a livello genetico e molecolare è sufficiente per definire un nuovo tipo di sarcoma oppure queste alterazioni hanno rilevanza solo se correlate a una specifica presentazione clinica o istopatologica?  Non si tratta di domande puramente accademiche ma di quesiti che possono aver un impatto concreto sulla ricerca e pratica clinica, portando a ripensare al disegno degli studi clinici e agli approcci terapeutici correnti.La complessità biologica e la rarità dei sarcomi è tale che anche sul piano clinico il loro trattamento è ancora poco standardizzabile, in particolare nei sottotipi ultra-rari. Le Linee Guida nazionali e internazionali sono assolutamente il riferimento scientifico per individuare il trattamento più appropriato; tuttavia non esauriscono la varietà della complessità che gli specialisti si trovano ad affrontare nella pratica clinica. Per questo è essenziale che i pazienti si rivolgano sempre ai Centri di riferimento, dove possono trovare le competenze specialistiche necessarie – riunite in Team Multidisciplinari (MDT)- per far fronte alle incertezze presenti nel trattamento di queste malattie, specie nei sottotipi ultra-rari e nei casi atipici. L’approccio terapeutico solitamente include chirurgia, radioterapia, terapia medica. La chirurgia – sempre più di precisione e personalizzata grazie all’utilizzo di nuove tecnologie - è il trattamento principale nella malattia localizzata e richiede competenze specialistiche fin dall’inizio. L’esperienza dimostra che se i pazienti sono trattati fin dall’inizio nei centri specialistici, vi è un miglioramento della sopravvivenza fino al 60%.Per quanto riguarda la terapia medica, in questi ultimi anni diversi farmaci a bersaglio molecolare stanno consentendo un miglior controllo fermo restando che doxorubicina e ifofosfamide – sviluppati oltre 40 anni fa- restano a oggi i farmaci di riferimento. Il fallimento di olaratumab- ritirato dal mercato a seguito della mancata conferma della sua efficacia nello studio di fase III Announce - ha mostrato tutta la difficoltà e complessità a sviluppare nuovi farmaci di prima linea nei sarcomi. Tuttavia, l’approccio “multiomics” integrato, strumento base dell’oncologia di precisione, assieme a nuove tecnologie, come l’Intelligenza Artificiale (AI), sta rivoluzionando il contesto nel suo insieme, investendo sia la ricerca e sviluppo “de novo”(DDD) di farmaci sia di “repurposing” (DRPx) di farmaci, già approvati o in fase avanzata di sviluppo, che potrebbero essere efficaci per nuove indicazioni nella rarità, riducendo costi e tempi d’accesso per pazienti che hanno a disposizione limitate possibilità terapeutiche.L’immunoterapia, seppur in modo più contenuto che in altri tipi di tumore, si sta dimostrando promettente per alcuni specifici sottotipi di sarcoma. Dagli studi clinici sta emergendo che la combinazione di più immunoterapici potrebbe essere il regime di trattamento più efficace per attivare e mantenere una risposta immunitaria contro alcuni tipi di sarcoma. Recenti scoperte sulle caratteristiche del Microambiente Tumorale (TME) e sul ruolo dei linfociti B hanno portato anche a formulare una proposta di “classificazione immunologica” dei sarcomi (STSs) e della conseguente capacità di risposta personalizzata alle terapie. Tutto questo apre nuovi scenari, anche se la prudenza è sempre d’obbligo e i risultati attuali siano da validare su un numero maggiore di pazienti e ulteriori sottotipi di sarcoma.Un quadro quindi in evoluzione, con luci e ombre, che induce a una duplice riflessione: da un lato la necessità per i pazienti di essere sempre più informati, proprio per la complessità dei sarcomi e dell’incertezza che li accompagna, per poter decidere se e quanto partecipare al proprio percorso di cura. Dall’altro, la necessità di un ruolo maggiormente attivo nella ricerca da parte dei pazienti e delle loro organizzazioni, non solo per raccogliere fondi ma per promuovere/guidare o concorrere a indirizzare la ricerca in una sfida ancora tutta aperta.