Tumore tenosinoviale a cellule giganti avanzato: Pexidartinib, una nuova arma terapeutica

Si apre una nuova possibilità terapeutica per il tumore sinoviale a cellule giganti, con l’autorizzazione all’immissione in commercio da parte della Food and Drug Administration (FDA, l’agenzia statunitense di controllo sugli alimenti e i farmaci) e l’avvio del processo di validazione scientifica da parte dell’European Medicines Agency (EMA, l’agenzia europea di controllo dei medicinali) di pexidartinib, a seguito dei risultati ottenuti nello studio ENLIVEN. Pexidartinib è un farmaco che agisce sulla citochina CSF1 (colony stimulating factor 1), la cui espressione alterata è caratteristica di questo tipo di tumore.

Un tumore raro, la ricerca di terapie

Il tumore tenosinoviale a cellule giganti, anche conosciuto come tumore a cellule giganti delle guaine nervose o come sinovite villonodulare pigmentata (TGCT, Tenosynovial Giant Cell Tumor) è una patologia di origine mesenchimale (tessuto con funzione di sostegno da cui derivano i diversi tipi di tessuto connettivo) rara, localmente aggressiva che spesso origina dalla sinovia delle articolazioni o dalle guaine tendinee. Solo una minoranza delle cellule che compongono la lesione è neoplastica e queste cellule esprimono in maniera aberrante il CSF1 come risultato di un’alterazione genetica localizzata sul cromosoma1. Il CSF1 è una citochina che richiama cellule infiammatorie che compongono la gran parte del tumore.

Si tratta di un tumore molto raro che si stima ogni anno colpisca 43 individui su 1 milione. La resezione chirurgica rappresenta il trattamento standard, tuttavia la recidiva è piuttosto frequente (soprattutto nella forma diffusa che rappresenta il 10% dei casi) e ripetuti interventi chirurgici sono causa di aumentata morbilità (numero di casi di tale patologia) e limitazione funzionale delle articolazioni colpite. Inoltre, la persistenza di malattia causa un danno delle cartilagini, distruzione ed erosione dell’osso che si aggiunge alla limitazione funzionale causata dalla massa tumorale e dal versamento, che talora rendono necessari interventi chirurgici con resezioni maggiori e anche l’amputazione. Non sono disponibili trattamenti sistemici per questi tumori, nonostante alcuni farmaci innovativi appartenenti alla classe delle tirosinochinasi, come imatinib e nilotinib, abbiano mostrato attività.

Il punto di partenza

Pexidartinib è una piccola molecola inibitore di tirosinochinasi orale che inibisce il CSF1R, il recettore del CSF1, oltre ad altre tirosinochinasi. In uno studio di fase 1 di 23 pazienti con TGCT, il 52% ha risposto alla terapia ottenendo una riduzione delle lesioni tumorali. Tale risultato ha portato al presente studio, nel quale è stata valutato l’attività ed efficacia di Pexidartinib rispetto al placebo in pazienti con TGCT con malattia sintomatica e avanzata, per i quali la resezione chirurgica non è stata raccomandata in quanto potenzialmente associata a limitazioni funzionali o morbilità gravi secondo il parere di almeno due chirurghi esperti o di un gruppo multidisciplinare.

Le caratteristiche del nuovo studio

Si tratta di uno studio randomizzato di fase III articolato in due parti. La prima parte era in doppio cieco (quindi né i pazienti né i medici sapevano se sarebbe stato assunto/somministrato il farmaco o il placebo), in cui i pazienti sono stati assegnati, in modo casuale, al gruppo pexidartinib o placebo. Gli individui inclusi nel gruppo con pexidartinib hanno ricevuto una dose di carico per le prime 2 settimane, seguita da un dosaggio pari a 800 mg al giorno (400 mg x 2 volte al giorno) per 22 settimane. La seconda parte dello studio era invece in aperto e i pazienti in progressione che avevano ricevuto placebo nella prima parte dello studio potevano ricevere il farmaco attivo.

L’obiettivo primario era la valutazione centralizzata della risposta alla 25esima settimana, dopo la prima fase dello studio. Obiettivi secondari erano i cambiamenti medi del range di movimento dell’articolazione colpita, la risposta volumetrica valutata da revisione centralizzata secondo criteri specifici per il TCGT, il grado di rigidità secondo analogo numerico, il dolore, la durata della risposta.Infine, il profilo di sicurezza è stato analizzato in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose della molecola in studio.

I risultati ottenuti con pexidartinib

Tra maggio 2015 e settembre 2016 sono stati randomizzati 120 pazienti, 61 nel gruppo con pexidartinib e 59 nel gruppo con placebo. Il 15% dei pazienti nel gruppo di trattamento ha interrotto precocemente per eventi avversi. La percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta globale alla 25esima settimana è stata maggiore nei pazienti trattati con pexidartinib rispetto ai pazienti con placebo: 24 pazienti sui 61 trattati con pexidartinib (39%) rispetto a 0 pazienti su 59 trattati con placebo (0%). Al momento dell’analisi dello studio, il 53% dei pazienti in trattamento era in risposta, avendo ottenuto un’ulteriore regressione delle dimensioni della lesione dopo un periodo più prolungato di trattamento. La probabilità di risposta utilizzando i criteri volumentrici è stata del 56% alla 25esima settimana e del 64% al momento della analisi dello studio. Dei 30 pazienti randomizzati nel gruppo placebo e poi trattati con pexidartinib nella seconda parte dello studio, il 53% ha ottenuto una risposta dimensionale.

I pazienti in trattamento attivo hanno avuto un miglioramento della mobilità, del dolore e della rigidità. Eventi avversi gravi sono stati riscontrati nel 13% dei pazienti trattati con pexidartinib e hanno riguardato soprattutto la tossicità epatica. Cambiamenti del colore dei capelli (67%), astenia (54%), nausea (38%) incremento del valore degli enzimi epatici (30%) e alterazioni del gusto (25%) sono stati gli eventi avversi più frequentemente associati al pexidartinib.Il profilo di sicurezza di pexidartinib merita particolare attenzione. Gli eventi avversi più gravi sono stati a carico del fegato, soprattutto rialzo degli enzimi epatici e degli indici di colestasi, condizione che impone un monitoraggio stretto degli esami di funzionalità epatica in corso di trattamento.

Quale la novità

Altri inibitori di chinasi (come per esempio imatinib e nilotinib) avevano mostrato attività, seppure più limitata, in questo raro tumore. Pexidartinib è la prima terapia sistemica a mostrare attività nei TGCT con miglioramento dei sintomi e della funzione; l’epatotossicità è un rischio identificato legato alla terapia e deve essere attentamente valutato e discusso con il paziente.Si tratta di una opzione molto valida in pazienti accuratamente selezionati non candidabili a chirurgia o per i quali la chirurgia avrebbe esiti importanti. Il ruolo e il corretto timing nell’ambito di trattamenti multimodali richiederanno ulteriori studi, come anche la durata ottimale del trattamento.

Quali le prospettive

Pexidartinib è la prima terapia sistemica con cui è stata ottenuta una consistente risposta tumorale nel TGCT con miglioramento dei sintomi e degli esiti funzionali. Sulla base dei risultati di questo studio la Food and Drug Administration (FDA, l’agenzia statunitense di controllo sugli alimenti e i farmaci) ha approvato l’utilizzo del farmaco per pazienti con TGCT sintomatici e non suscettibile di chirurgia e anche l’European Medicines Agency (EMA, l’agenzia europea di controllo dei medicinali) ha convalidato la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio che ha dato inizio al processo di valutazione scientifica da parte del comitato europeo per i medicinali a uso umano. Pexidartinib ha inoltre ricevuto dalla commissione europea la designazione di farmaco orfano (farmaco per malattie rare).