Tumori desmoidi in poliposi adenomatosa familiare: effetti della chemioterapia a basse dosi

Lo schema di chemioterapia a basse dosi con metotrexate e alcaloidi della vinca è attivo e ben tollerato non solo nei soggetti con tumori desmoidi isolati ma anche quando questi ultimi sono associati a poliposi adenomatosa familiare (familial adenomatous polyposis, FAP). Lo indica uno studio retrospettivo realizzato da un gruppo di ricercatori italiani, insieme con colleghi in Germania, Gran Bretagna e Spagna e non erano finora disponibili in letteratura dati sull’attività di questo regime terapeutico nei tumori desmoidi in FAP, che rappresentano il 10-15% di tutti i casi.

Il contesto

I tumori desmoidi, anche conosciuti come fibromatosi desmoide, sono malattie proliferative dei fibroblasti, che originano dal tessuto connettivo, hanno un’aggressività locale, a volte sono multifocali, e senza metastasi a distanza. L’incidenza (cioè il numero di nuovi casi ogni anno) è bassa, circa 2-4 casi per milione l’anno. Per la maggior parte (85-90%) sono sporadici e presentano la mutazione di un gene (CTNNB1) che codifica la β-catenina; il rimanente 10-15% è associato a FAP e presenta mutazioni germinali (presenti nelle cellule germinali, in testicolo e ovaio) del gene APC. I pazienti con FAP hanno un rischio del 10-15% di sviluppare tumori desmoidi nel corso della loro vita (sindrome di Gardner). A seconda del tipo di mutazione APC il rischio è da 800 a 1.000 volte superiore rispetto alla popolazione generale. I tumori desmoidi sporadici possono originare in ogni distretto corporeo e sono più spesso nella parete addominale, nelle estremità e nei cingoli (elementi di unione tra arti e tronco), mentre quelli associati a FAP a livello addominale. La mortalità correlata ai tumori desmoidi sporadici è estremamente bassa, mentre in caso di FAP i tumori desmoidi rappresentano la più frequente causa di mortalità in pazienti sottoposti a colectomia profilattica.

Il punto di partenza

Recentemente la gestione dei tumori desmoidi è cambiata indirizzandosi verso atteggiamenti più conservativi. Considerato il comportamento imprevedibile della malattia, con la tendenza alla regressione spontanea (in circa il 20% dei casi), generalmente la sorveglianza attiva è la prima strategia offerta ai pazienti. Quando è richiesto un trattamento attivo, la terapia sistemica è generalmente di scelta e ve ne sono diverse che hanno mostrato attività. Studi sull’associazione di metotrexate e alcaloidi della vinca a basse dosi nei tumori desmoidi hanno mostrato risposte in percentuali variabili di casi (30-75%) con beneficio clinico prolungato. Tuttavia, per la maggior parte comprendevano pazienti con tumori desmoidi sporadici, mentre sono limitate le informazioni nei casi associati a FAP.

Le caratteristiche dello studio

Questo studio riporta i risultati di un’analisi retrospettiva multicentrica sull’attività della chemioterapia a basse dosi con metotrexate e alcaloidi della vinca in tumori desmoidi associati a FAP. Sono stati rivisti i casi trattati con metotrexate e vinorelbina o vinblastina a basse dosi tra gennaio 2000 e dicembre 2018 in 7 centri di riferimento europei per i sarcomi (4 in Italia, 1 in Germania, 1 in Gran Bretagna, 1 in Spagna). La risposta radiologica è stata valutata ogni 3-4 mesi con TC o RM e il controllo della malattia era definito come la proporzione di pazienti con risposta completa, parziale o stazionarietà. L’intervallo libero da progressione è stato calcolato dall’inizio del trattamento fino alla progressione della malattia o alla morte.L’analisi ha incluso 37 pazienti (22 donne e 15 uomini) con età mediana alla diagnosi di 29 anni (dai 7 ai 44 anni). Il tumore primitivo era intraddominale in 25 casi (68%), intraddominale e di parete in 7 (19%), di parete in 3 (8%) e di altre sedi in 2 (5%). La malattia era multifocale in 32 casi (86%). In 23 pazienti era stata effettuata una chirurgia per il tumore desmoide prima della terapia. Venti pazienti avevano ricevuto precedentemente una terapia medica: 10 pazienti una terapia ormonale, 13 pazienti antiinfiammatori non steroidei; 3 pazienti ormonoterapia e antiinfiammatori.Le ragioni principali per l’avvio della chemioterapia erano progressione di malattia nella metà dei pazienti (18), malattia sintomatica in 10 o malattia in una sede critica in 9. La maggior parte dei pazienti (32, 86%) ha ricevuto metotrexate e vinorelbina, 5 hanno ricevuto metotrexate e vinblastina. La durata mediana del trattamento è stata di 16,5 mesi (4-36 mesi). Le ragioni principali di sospensione della chemioterapia erano: trattamento completato (40-50 cicli; 25 pazienti), terminato un anno di trattamento (7 casi). decisione del paziente (un caso), neurotossicità moderata ma protratta (un caso), ragioni sconosciute (un caso). Un rechallenge con lo stesso schema è stato offerto a 11 pazienti che hanno presentato progressione della malattia alla sospensione del trattamento.

I risultati ottenuti

Il follow-up mediano è stato di 5,4 anni (range 1,2–18,3). Non c’è stata nessuna risposta completa, 20 pazienti (54,1%) hanno avuto una risposta parziale, 15 (40,5%) stazionarietà e 2 (5,4%) progressione della malattia. La proporzione di pazienti con controllo della malattia è stata 95%. Non si sono registrate tossicità gravi o morti per tossicità. Complessivamente l’intervallo libero da progressione è stato di 6,5 anni (range 0,3–12,1)Dei 10 pazienti sintomatici, 9 hanno avuto miglioramento dei sintomi. Dei pazienti che hanno ottenuto una risposta parziale, l’intervallo libero da progressione mediano non è stato raggiunto rispetto a un intervallo libero da progressione mediano di 3,8 anni nei pazienti che hanno avuto stazionarietà di malattia o progressione. L’età alla diagnosi inferiore ai 29 anni era associate a un andamento di intervallo libero da progressione più prolungato. Negli 11 pazienti che hanno ricevuto rechallenge il controllo di malattia è stato riottenuto in tutti i casi, con un successivo intervallo libero da progressione di 5,8 anni (range 2,0–5,9).

Quale la novità

I tumori desmoidi in FAP rappresentano una vera sfida: a differenza di quelli sporadici, insorgono spesso in sedi anatomiche critiche, a rischio più alto di complicanze, essendo più frequentemente addominali. In questo studio circa il 70% dei casi era intraddominale e l’80% aveva una malattia multifocale. Nonostante si tratti di un’analisi retrospettiva, è la più grande disponibile in letteratura a riportare i dati della chemioterapia a basse dosi in pazienti non pretrattati con chemioterapia. I risultati ottenuti sono sovrapponibili a quelli di altri studi retrospettivi che hanno incluso principalmente le forme sporadiche, suggerendo un’attività e buona tolleranza di tale schema chemioterapico nei tumori desmoidi indipendentemente dall’origine genetica.

Quali le prospettive

Recentemente inibitori di tirosinochinasi e di gammasecretasi hanno mostrato un’attività promettente in questi tumori. Negli studi clinici la proporzione di pazienti con tumore desmoide in FAP è molto bassa. I dati generati da questo studio possono servire come punto di riferimento per altre terapie in questo sottogruppo di tumori desmoidi.